三优生物智能超万亿分子发现平台：开启生物医药新时代，三优生物：以创新平台推动生物医药领域发展新高度

本文详细介绍了三优生物智能超万亿分子发现平台，涵盖其可提供的分子形式、全人抗体库的构建背景、发展历史、文库特性，还列举了抗CD100抗体的研发案例，最后对平台未来发展进行展望，并介绍了三优生物的基本情况。

在生物医药技术日新月异的当下，治疗各类疾病亟需多样化的分子工具。三优生物智能超万亿分子发现平台应运而生，它能够涵盖6类分子形式，其中包括全人单克隆抗体、共同轻链抗体、人源化单域抗体、环状多肽分子、ADC分子和mRNA分子。这些丰富的分子形式，为不同疾病的治疗提供了更为多样化的选择，让科研和临床领域有了更多的可能性。而全人单克隆抗体，作为一种极具潜力的生物制品，正逐步成为科研和临床领域关注的焦点。

一、文库背景

自1986年首个单克隆抗体获批以来，抗体技术不断迭代发展，经历了从鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体的过程。这一发展历程逐步解决了抗体的免疫原性和疗效问题。到2023年，抗体药物市场规模已经达到2300多亿美元，年增长率约为15%。截至2024年年底，FDA累计批准的抗体类药物已超过150款，其中全人源单抗有55种，占全部单抗药物的34%。全人源单抗具有高特异性、高亲和力以及高安全性等显著优势，无疑将成为临床使用的理想抗体。

噬菌体展示技术是全人抗体开发的重要途径，但目前市场上人源噬菌体展示抗体库存在诸多问题，比如供体少、库容低、多样性低、亲和力低、成药性低等。为了获得数量更多、质量更优的候选抗体，三优生物成功搭建了智能超万亿全人抗体库发现平台（ST – FHAL，Super – trillion Fully Human Ab Library）。该平台针对任一靶点所获抗体的亲和力、序列特异性、类别丰富度等指标，均在国际上处于遥遥领先的水平。

二、发展历史

2015年，三优生物为了确立清晰的产权，构建了具有自主知识产权、序列独一无二的噬菌体展示载体。2017年，完成了千亿全人抗体库的概念设计，主要聚焦在成药性较高的germline类型，同时规避了假基因的存在。2018年，成功构建了第一个千亿级全人抗体库。相较于百亿抗体库，这个千亿级抗体库的分子数量实现了数倍的增长。而且，随着库容的显著提升，优选先导分子的数量也大幅增加。

为了进一步扩大全人抗体库的库容，三优生物分别在2019年和2020年完成了万亿全人抗体库和人源化半合成库的概念设计。2021年，完成了万亿全人抗体库和万亿全人半合成抗体库的构建及验证。其中，万亿全人半合成抗体库是在万亿全人抗体库的基础上，通过CDR重组和分子区块建库实现的升级。

四、文库特性

1）特性一：以成药性高的种系基因为主

三优超万亿全人抗体库的重链种系基因（Germline）的分布特性如图2所示，IGHV1和IGHV3合计占抗体库总比例的86.9%。选取已推进到临床Ⅲ期或上市抗体药重链种系基因的分布进行比较，结果显示两种重链Germline分布特性高度相似。

▲ 图3. CDR – H3长度分布规律

3）特性三：库容大，先导抗体数量多

超万亿全人抗体库的库容量在业内处于遥遥领先的地位。针对于单一靶点，从三优超万亿全人抗体库筛出的先导分子可达数百。ST – FHAL库容高达万亿级，针对不同难度的靶点，包括单次跨膜、多次跨膜蛋白，以及细胞因子类靶点，均可获得大量全人抗体。通过16个不同靶点对ST – FHAL进行筛选验证，如图4所示，共获得5069个具有独特序列的人源化抗体克隆，所得克隆数中位值是345个。

5）特性五：先导抗体亲和力高

从三优超万亿全人抗体库筛选出的分子亲和力往往可以达到nM至sub – nM之间。如图5所示，大部分抗体克隆亲和力在10 – 8~10 – 10之间。

▲ 图6. 三优超万亿全人抗体分子发现系统解决方案

7）特性七：高通量筛选

三优生物创新性地将“噬菌体展示抗体库技术”与“哺乳动物细胞蛋白表达系统”深度融合，构建了一个高度自动化、高通量且精准的一站式筛选平台。经过三年的持续优化，三优生物成功建立了全自动化的实验体系。基于固相与液相相结合的一站式高通量自动化筛选技术，大幅缩短了筛选周期，显著提升了筛选效率。仅仅21天就可以完成文库筛选及真核表达初步验证，还显著提高了筛选通量和整体效率，为药物研发提供了强有力的技术支持。

8）特性八：积累了丰富的经验及案例，稳定，可靠

截止目前，三优生物已完成200 + 靶标的全人抗体库筛选，从三优超万亿全人抗体库筛出的先导分子可达数百。同时，三优生物成功推动了上百个PCC项目，其中多个项目进入临床阶段。这一进展充分证明了STAL平台在开发多种主流药物分子方面的强大能力，涵盖单抗药物、双抗药物、多抗药物、ADC药物、AOC药物、抗体与核素偶联药物、PDC药物以及CAR – T免疫细胞疗法等。

▼ 表2. 相关案例统计

▲ 图7. 靶向CD100的联合治疗机制

▶ 2、抗体发现技术路线

为了产生CD100的抗体，我们在三优超万亿全人抗体库中通过2 – 3轮海选和真核细胞表达验证，筛选到多个能够特异性识别CD100，且具有人、鼠和猴交叉活性的候选抗体，具体的筛选流程见图8。

▲ 图8. 抗CD100抗体发现流程

▶ 3、CD100抗体关键结果

3.1、细胞水平的结合、阻断分析

全人源候选分子在细胞水平进行结合、阻断和激活实验，图9展示了采用FACS分析抗体与细胞表面蛋白结合活性的数据，图10展示了基于FACS分析抗体对受体配体结合阻断的结果。优选分子B亲和、阻断、种属交叉活性均显著优于Bench marker（Pepinemab），A亲和、阻断、种属交叉活性与Bench marker（Pepinemab）相当。

▲ 图10. FACS阻断活性验证

3.2、体外药效验证

MDSC细胞的增殖可以促进肿瘤免疫逃逸，抗CD100抗体可以抑制MDSC细胞的增殖，从而抑制肿瘤免疫逃逸。全人源候选分子抑制MDSC细胞增殖结果如图11所示，A抑制MDSC细胞增殖效果显著优于Bench marker。

▲ 图12. 肿瘤生长抑制实验结果

五、总结展望

三优生物智能超万亿人源抗体发现平台拥有强大的分子发现能力，目前已经完成了数百个项目的分子发现，极大地拓展了人源抗体在肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾病等领域的应用前景。在未来五年内，三优生物计划将超万亿分子库进一步升级至百万亿级别，通过扩展全人源抗体库的多样性，进一步提升药物发现的潜力和效率。

与此同时，公司通过引入先进的AI算法和机器学习模型，实现了一键式序列分析和数据库的建立。接下来，三优生物将研发从头生成、抗体亲和力、成药性、免疫原性和特异性预测等算法，加速药物开发进程，提升药物开发效率和成功率。并且，公司将继续深化与全球顶尖科研团队的合作，共同攻克高难度疾病领域的药物研发挑战，为全球患者提供更多突破性的治疗方案。

关于三优生物

三优生物是一家以“运用创新生物药提高人类的生活品质”为愿景，以“让天下没有难做的创新生物药”为使命的生物医药高新技术企业。公司总部位于中国上海，在美国、欧洲等地设有子公司，现有投产及布局的研发及GMP场地20000多平方米。

公司以智能超万亿分子库为核心，打造了国际领先的创新生物药临床前智能化及一体化研发平台，通过“新药发现、临床前研究、智能化药物研发及前沿科学研究”等四个维度加速创新生物药物的研发进程。

公司为合作伙伴提供“差异化CRO、整合型CDO、协同型CPO、特色CRS”于一体的“创新生物药4C综合业务”。公司已建立全球营销网络，已与全球1200多家药企、生技公司等建立了良好的合作关系；已完成了1200多个新药发现及开发服务项目；已完成了50多个合作研发项目，其中9个合作项目已完成临床申报；公司开发了数千种品牌试剂。

公司已获得国家高新技术、上海市专精特新、上海市小巨人和上海“张江之星”企业认定。

本文围绕三优生物智能超万亿分子发现平台展开，介绍了平台可涵盖的分子形式、全人抗体库的构建背景、发展历程、文库特性以及抗CD100抗体研发案例等内容。该平台在抗体研发方面具有显著优势，未来有明确的升级和发展计划，三优生物自身也具备较强的实力和良好的发展前景，有望在生物医药领域取得更多成果，为全球患者带来更多治疗方案。