动脉粥样硬化这一引发严重心血管事件的疾病展开。介绍了当前药物治疗以降低LDL – C为主但存在“残余风险”的情况，着重讲述了北京大学孔炜教授团队等联合研究发现神经酰胺内源性受体，揭示其加重动脉粥样硬化的机制，以及该研究对慢性肾病合并冠心病的意义和药物开发的价值。
在医学领域，动脉粥样硬化一直是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的主要原因。目前，药物治疗动脉粥样硬化的策略主要集中在降低低密度脂蛋白 – 胆固醇（LDL – C）方面。像他汀这类降脂药，虽然已经将心血管不良事件的风险降低了约三分之一，但仍有相当一部分患者，即便血脂水平已经达到标准，依然面临着“残余风险”，会发生不良心血管事件。特别是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能的逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的效果也越来越差，在终末期肾病患者中，这种预防效果几乎消失。所以，寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化新策略，成了国际上共同关注的焦点问题。
神经酰胺是鞘脂类物质的一种，它由鞘氨醇链和不同长度的脂肪酸链通过酰胺键连接而成。临床研究发现，循环血中的长链神经酰胺，比如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能够独立于胆固醇来预测心血管事件的发生风险，因此被形象地称作“第二胆固醇”。然而，长期以来，循环中的长链神经酰胺是如何加剧动脉粥样硬化性心血管疾病发展的，以及是否存在膜受体介导其致病信号传导等问题，一直是科学界急需解决的难题。
3月7日，由北京大学基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队牵头，联合北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授团队以及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊《Nature》上进行了线上加速发表，公布了一项重要研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。
研究团队有了重大发现，他们首次鉴定出神经酰胺C16:0的内源性膜受体是半胱氨酰白三烯受体2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受体P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6，P2RY6）。当这两种受体识别神经酰胺后，会激活Gq蛋白，进而引发炎症小体的活化，最终使得动脉粥样硬化斑块的形成明显加剧。
动物实验结果显示，在不影响血脂水平的情况下，敲除相关受体或者使用受体拮抗剂，能够有效阻断神经酰胺的致病效应。如果同时阻断这两种受体，减轻动脉粥样硬化斑块负荷的效果会更加显著。
慢性肾病（CKD）会加快动脉粥样硬化的进程。为了探究神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者的血浆样本。研究证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性，而且通过敲除受体或使用受体拮抗剂，在不干扰血脂代谢的情况下，能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程。这表明神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型预警标志物，而干预其受体，有可能阻断疾病进程。
此外，研究团队还成功解析了“神经酰胺C16:0 – CYSLTR2 – Gq”复合物的结构，明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合，这为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要的参考蓝图。
此项研究成果意义重大，它首次鉴定出神经酰胺的内源性受体CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制。这一发现为破解脂质残余风险这一医学难题提供了全新的思路，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。
孔炜教授在观察者网报道中透露：“我们的发现改写了教科书。传统认知将动脉硬化归咎于胆固醇，实际上神经酰胺才是驱动斑块生长的核心动力。”
该研究论文的共同第一作者包括北京大学医学部基础医学院博士生张思婷、山东大学口腔医学院博士后林慧、北京大学医学部基础医学院博士后王佳乐、博士生芮婧钰，山东大学高等医学研究院博士生王腾威，北京大学医学部基础医学院博士后蔡泽宇以及山东大学高等医学研究院副研究员黄深明。北京大学医学部基础医学院是第一完成单位。北京大学基础医学院孔炜教授、北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授、北京大学基础医学院姜长涛教授、中日友好医院心脏科郑金刚教授为本文通讯作者。该研究获得了科技部专项、国家自然科学基金委的支持。
本文介绍了动脉粥样硬化治疗中存在的“残余风险”问题，详细阐述了神经酰胺在心血管疾病中的作用。北京大学孔炜教授团队等的研究首次鉴定出神经酰胺的内源性受体，揭示其致病机制，为抗动脉粥样硬化治疗提供新思路，神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病预警标志物，靶向其受体可能成为治疗关键突破口。
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